Die Mona Lisa ist ein Ölgemälde, das von der Erde des 16. Jahrhunderts stammt. Es wird um 1500 von Leonardo da Vinci angefertigt und zeigt Lisa del Giocondo. Im 20. Jahrhundert und im 21. Jahrhundert kann man das Ölgemälde im Louvre besichtigen.
Im 24. Jahrhundert befindet die sich Mona Lise allerdings im Besitz des Sammlers Kivas Fajo. Viele Leute finden die Mona Lisa wegen des rätselhaft bezaubernden Lächelns reizvoll, es ranken sich viele Gerüchte um die Hintergründe und Beweggründe für das Bild. Auch im 24. Jahrhundert fasziniert die Mona Lisa noch immer mit ihrem Lächeln. So versucht Lieutenant Commander Data es zu imitieren als er das Gemälde in Fajos Sammlung entdeckt. Später wird die Sammlung von Fajo aufgelöst und alle von Fajo gestohlenen Besitztümmer werden ihren Eigentümern zurück gegeben. (TNG: Der Sammler)
Im Holodeckprogramm da Vinci von Kathryn Janeway ist sowohl eine Skizze, als auch das fertige Gemälde enthalten. (VOY: Skorpion, Teil I, Der schwarze Vogel)